中國藥科大學國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟研究中心 邵蓉 蔣蓉（南京，211198）
2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》），將于2020年7月1日起正式施行。自2013年修訂工作啟動以來，《辦法》受到醫(yī)藥行業(yè)高度關注，先后六次面向社會公開征求意見，歷經(jīng)我國藥品審評審批制度改革與《藥品管理法》修訂，最終于今年1月正式審議通過。在此背景下，《辦法》在充分慮藥品研發(fā)科學規(guī)律和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要的前提下，一方面將近年藥品審評審批制度改革的系列成果予以固定，另一方面全面落實《藥品管理法》提出的上市許可持有人、臨床試驗默示許可、藥品優(yōu)先審評、上市后變更管理等系列制度，明確藥品注冊的基本程序要求及各類主體的權利義務，構建新形勢下藥品注冊管理體系。
風險管理作為《藥品管理法》明確提出的藥品管理基本原則之一，在《辦法》中得以充分體現(xiàn)。所謂風險管理，是指通過風險識別、評估與控制，實現(xiàn)風險最小化的過程。在《辦法》修訂中，無論是臨床研究管理、上市注冊審評審批或上市后管理中，以風險為基礎的理念貫穿始終，指導藥品研發(fā)與審評的科學管理體系構建，最終實現(xiàn)保障公眾用藥安全、有效、可及的目標。
一、強化臨床研究風險管理，確保受試者用藥安全
（一）建立定期安全性更新報告制度
2010年8月，國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）的三方協(xié)調指導原則《研發(fā)期間安全性更新報告》（E2F）進入第四階段，被推薦給歐盟、日本和美國的監(jiān)管機構采納。此后，各國相繼頒布相應法規(guī)或指導原則，要求申辦者在臨床研究過程中對受試者用藥風險進行持續(xù)性評估，并定期分析藥物安全性信息，向監(jiān)管機構提交研發(fā)期間安全性更新報告（Development Safety Update Report, DSUR）。我國自2017年加入ICH以來，積極適用系列指導原則，并于2019年11月就《研發(fā)期間安全性更新報告要求及管理規(guī)定》公開征求意見，旨在規(guī)范DSUR的編寫與遞交管理。
此次《辦法》修訂，通過確立DSUR制度，建立臨床研究過程中的安全性風險信息全面報告制度，確保研究質量，控制研究風險。《辦法》第二十八條規(guī)定，臨床試驗申辦者應當在臨床試驗獲準后每滿一年后的兩個月內提交DSUR，從而確保藥品審評中心定期獲取與藥物相關的全面的安全性信息；藥品審評中心根據(jù)審查情況，有要求申辦者調整報告周期的裁量權。對藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息，《辦法》要求申辦者按照相關要求及時向藥品審評中心報告，將其與DSUR區(qū)分。從而確保監(jiān)管部門可以給予安全性風險嚴重程度，及時加強風險控制措施，如要求調整臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等，必要時可以要求申報者暫停或終止藥物臨床試驗，從而確保受試者安全。
（二）明確臨床試驗期間變更管理要求
臨床研究是藥物研發(fā)的關鍵階段，也是耗時最長的階段。在試驗期間，隨著申辦者對藥物的認知不斷加深，不可避免會發(fā)生藥學、臨床方案、申辦者等各種變更。隨著申辦者依據(jù)臨床試驗進展與結果，也可能會進行生產(chǎn)模式改進、生產(chǎn)工藝優(yōu)化等[1]。
通過借鑒歐盟、美國對臨床試驗期間變更管理的經(jīng)驗，《辦法》第二十九條明確要求申辦者承擔主體責任，在發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)等情形下，應對受試者可能受到的影響進行充分的風險判定和評估。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告。可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。依托風險管理理念，明確藥物臨床試驗變更路徑，既有助于規(guī)范藥物研發(fā)過程，也可引導審評資源向影響受試者的關鍵變更傾斜，確保最大程度降低風險，形成科學決策。
二、以風險為基礎優(yōu)化審評流程，提升審評效率
（一）構建基于風險的原、輔、包延伸檢查制度
自2016年8月，國務院藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布《關于藥包材、藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告》以來，先后多次以規(guī)范性文件的形式完善原、輔、包關聯(lián)審評制度，強調以制劑產(chǎn)品的風險控制為關鍵因素，將原、輔、包作為整體進行審評與考察[2]。自實施關聯(lián)審評以來，監(jiān)管部門已經(jīng)明確要求藥包材與藥用輔料在資料申報時進行高風險與低風險分類管理。在此基礎上，《辦法》則將風險管理理念進一步拓展至延伸檢查。
《藥品管理法》第九十九條規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門在必要時可以對為藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用提供產(chǎn)品或者服務的單位和個人進行延伸檢查。作為配套規(guī)章，《辦法》在第四十三條規(guī)定，藥品審評中心在關聯(lián)審評中可以基于風險提出對化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器企業(yè)進行延伸檢查。從而要求注冊申請人結合制劑工藝需要嚴格開展供應商篩選與審核，同時原、輔、包生產(chǎn)企業(yè)應結合制劑特性與本公司產(chǎn)品對制劑質量的影響程度進行科學評估，研判風險等級，做好風險把控與質量管理。
（二）優(yōu)化基于風險的藥品注冊現(xiàn)場核查制度
改革過去“逢審必查”的做法，依據(jù)產(chǎn)品創(chuàng)新程度和風險特點，優(yōu)化注冊審評流程制度，是本次《辦法》修訂的亮點之一。《辦法》第三十八條第二款指出，審評過程中基于風險啟動藥品注冊核查、檢驗，相關技術機構應當在規(guī)定時限內完成核查、檢驗工作。
針對研制現(xiàn)場核查，《辦法》第四十六條將藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等納入風險評估考量因素，決定是否開展。針對生產(chǎn)現(xiàn)場核查，則在第四十七條將申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等納入風險評估考量因素，決定是否啟動生產(chǎn)現(xiàn)場核查。其中，對創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等新上市或高風險藥品，規(guī)定應當開展生產(chǎn)現(xiàn)場核查；對仿制藥，結合已有生產(chǎn)基礎和同品種上市情況等，通過風險評估決定是否開展生產(chǎn)現(xiàn)場核查。基于風險理念對藥品注冊現(xiàn)場核查制度進行優(yōu)化，旨在通過風險分級對審評與核查資源進行合理配置，縮短低風險藥品審評周期，對高風險藥品給予關注，以提升審評效率與質量。
三、強化藥品上市后風險管理，踐行監(jiān)管科學理念
（一）建立藥品上市后變更分類管理體系
作為藥品全生命周期管理的重要組成部分，《藥品管理法》第七十九條規(guī)定應對藥品生產(chǎn)過程中的變更根據(jù)風險和影響程度，實行分類管理。《辦法》修訂沿用我國自2008年提出的I類、II類、III類變更的分類方式，將對應的管理要求進行細化，即按照變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。
根據(jù)《辦法》第七十八至八十條，對于生產(chǎn)過程重大變更、說明書關鍵內容變更、持有人轉讓藥品上市許可等情形，通常被認定為風險較大、直接影響藥品安全、有效和質量，要求以補充申請的途徑進行申報與審批管理；對生產(chǎn)過程中的中等變更、包裝標簽內容變更、藥品分包裝等情形，對應風險等級與影響程度中等，采取藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案管理；對生產(chǎn)過程中的微小變更，風險等級與影響較低，以年度報告形式提交即可。
從國外對藥品上市后變更管理經(jīng)驗來看，無論是歐盟分成重大與微小兩類，或者美國分成重大、中等和微小三類，都必須基于對藥品全生命周期的深度認知以及科學方法的合理應用來實現(xiàn)。因此，基于對風險評估的上市后變更分類管理體系，既是與歐美監(jiān)管理念的銜接，也踐行了藥品監(jiān)管科學的理念。
（二）確立附條件批準的藥品風險管理要求
為鼓勵以臨床需求為導向的新藥研發(fā)，加快具有臨床急需藥品上市，對用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，或公共衛(wèi)生急需的藥品、疫苗等在已有臨床研究數(shù)據(jù)顯示療效并預測其臨床價值時，申請人可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)等申請附條件批準上市。由于附條件批準藥品主要針對危重疾病患者，且臨床證據(jù)尚不能提供充分支持，故無論是《藥品管理法》還是《辦法》修訂，均明確提出風險管理要求。
《辦法》第十六條規(guī)定，對附條件批準的藥品，持有人應當在藥品上市后采取相應的風險管理措施，并在規(guī)定期限內按照要求完成藥物臨床試驗等相關研究，以補充申請方式申報。上市后風險管理措施，通常以風險管理計劃的形式進行，應詳盡闡述如何在臨床應用中識別已知風險與潛在風險，提出與風險相匹配的藥物警戒活動計劃和風險最小化措施，從而確保全面搜集藥品安全風險信息，并通過信息分析與評估，采取措施降低風險。
四、小結與展望
此次《辦法》修訂以《藥品管理法》為依據(jù)，立足我國國情與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，勾勒出藥品注冊管理的主要框架與制度支撐，對確立藥物研發(fā)規(guī)則、明確藥品審評要求具有積極作用。然而，研發(fā)與審評工作是科學探索與確證的過程，對藥品尤其是其安全性的認識是逐漸深入的過程，因此將風險管理理念貫穿藥品全生命周期，是監(jiān)管科學的組成，也是對公眾健康負責的體現(xiàn)。
作為我國藥品研發(fā)與注冊審評制度的基本規(guī)章，《辦法》的實施仍需要大量的配套文件、技術指導原則對具體要求進行細化。從風險管理角度而言，筆者建議盡快制定藥品注冊核查程序啟動相關的管理要求，明確風險評估標準和流程，對審評與核查的銜接與協(xié)調機制進行明確。
其次，加快完善藥物臨床研究期間與上市后變更管理技術指導原則體系。變更管理涵蓋生產(chǎn)與研發(fā)過程，涉及制劑和原輔包等，且不同品種間差異較大，科學評價風險影響程度，需要大量的指導原則提供技術支撐，促進藥品注冊申請人或上市許可持有人的行為規(guī)范化，最終實現(xiàn)審評策略的科學化。
參考文獻：
[1]金蘇,李敏.淺析國內外藥品臨床試驗期間藥學變更的監(jiān)管及技術評價考慮[J].中國生物制品學雜志,2019,32(02):243-248.
[2]中國化學制藥工業(yè)協(xié)會.原輔包關聯(lián)審評審批制度對制劑研發(fā)的影響[J].中國食品藥品監(jiān)管,2018(09):59-66.
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