粵藥監(jiān)規(guī)〔2023〕1號
各地級以上市市場監(jiān)管局，省藥品監(jiān)管局機(jī)關(guān)各處室、各直屬事業(yè)單位：
《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》，已于2022年12月30日經(jīng)廣東省藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，并經(jīng)廣東省司法廳審查通過，現(xiàn)予以印發(fā)，請遵照執(zhí)行。
廣東省藥品監(jiān)督管理局
2023年5月8日
廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則
第一章 總 則
第一條 為規(guī)范我省藥品上市后變更管理，強(qiáng)化藥品上市許可持有人（含原料藥登記人，以下簡稱持有人）藥品上市后變更管理主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品注冊和生產(chǎn)監(jiān)管的工作銜接，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》以及《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，制定本實(shí)施細(xì)則。
第二條 本實(shí)施細(xì)則適用于廣東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）負(fù)責(zé)的藥品上市后變更，包括注冊管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。
第三條 持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，加強(qiáng)藥品全生命周期管理，建立藥品上市后變更控制體系，制定實(shí)施藥品上市許可持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，變更事項(xiàng)依法規(guī)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。
第四條 藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。
第五條 省局依職責(zé)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的許可、登記和注冊管理事項(xiàng)變更的備案、報(bào)告等管理工作，依法組織實(shí)施對藥品上市后變更的監(jiān)督管理。
廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心（以下簡稱省局審評認(rèn)證中心）負(fù)責(zé)組織實(shí)施變更管理類別的溝通交流，對申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審查，組織實(shí)施許可檢查、注冊核查以及抽樣等工作。
廣東省藥品檢驗(yàn)所或具備條件的相應(yīng)地級以上市藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)組織實(shí)施藥品上市后變更的藥品檢驗(yàn)工作。
各地級以上市藥品監(jiān)督管理部門依法履行藥品監(jiān)管職責(zé)，并配合省局做好藥品上市后變更相關(guān)監(jiān)管工作。
第二章 變更管理類別溝通交流
第六條 變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更類別，且持有人在充分研究、評估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上仍無法確定管理類別的，可提出溝通交流；降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別，應(yīng)當(dāng)提出溝通交流。
第七條 持有人向省局提出溝通交流時(shí)，應(yīng)提供變更類別的自我評估結(jié)果和分類依據(jù)，提出需溝通交流的問題，并準(zhǔn)備相關(guān)研究、評估和驗(yàn)證的資料。
持有人同一品種的相同變更事項(xiàng)，原則上僅開展一次溝通交流。
第八條 溝通交流由省局審評認(rèn)證中心組織實(shí)施，必要時(shí)邀請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⒓訙贤ń涣鳌?/p>
省局簽收溝通交流申請后轉(zhuǎn)省局審評認(rèn)證中心。省局審評認(rèn)證中心在15日內(nèi)完成溝通交流并向省局報(bào)送溝通交流意見。省局在5日內(nèi)回復(fù)持有人。
組織專家審評以及補(bǔ)充資料時(shí)間不計(jì)入溝通交流時(shí)限。
第三章 藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更管理
第九條 藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更。
（一）許可事項(xiàng)變更是指變更生產(chǎn)地址或生產(chǎn)范圍等。生產(chǎn)地址變更包括生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地新建、改建、擴(kuò)建，以及持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括改變或增加受托生產(chǎn)企業(yè)、自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)或委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）。
（二）登記事項(xiàng)變更是指變更企業(yè)名稱、統(tǒng)一社會信用代碼、住所（經(jīng)營場所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人等。
第十條 生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更工作程序：
（一）申報(bào) 企業(yè)可在廣東省智慧藥監(jiān)企業(yè)專屬平臺網(wǎng)上提交申報(bào)資料。
（二）受理 省局對提交資料進(jìn)行形式審查，符合要求予以受理，不符合要求的，不予受理并說明理由。
（三）審查 省局對申請事項(xiàng)進(jìn)行資料審查，無需許可檢查的直接出具審批結(jié)論；需要啟動許可檢查的轉(zhuǎn)檢查單位按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)規(guī)定組織開展申報(bào)資料技術(shù)審查和評定、現(xiàn)場檢查，由檢查單位出具檢查報(bào)告或評定意見。
藥品生產(chǎn)許可中技術(shù)審查和評定、現(xiàn)場檢查、企業(yè)整改等所需時(shí)間不計(jì)入時(shí)限。
（四）審批 省局根據(jù)檢查報(bào)告或評定意見等相關(guān)資料，出具審批結(jié)論。符合要求的，予以變更《藥品生產(chǎn)許可證》；不符合要求的，出具《不予行政許可決定通知書》。
第十一條 以下情形啟動許可檢查或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查（以下簡稱GMP符合性檢查）：
（一）原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車間或者生產(chǎn)線；
（二）持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可；
（三）持有人變更生產(chǎn)企業(yè)；
（四）其他需啟動許可檢查或GMP符合性檢查的情形。
第四章 藥品注冊管理事項(xiàng)變更管理
第十二條 藥品注冊管理事項(xiàng)變更包括藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更。
省局負(fù)責(zé)的藥品注冊管理事項(xiàng)變更應(yīng)為法律法規(guī)及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等明確由省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)或經(jīng)溝通交流確認(rèn)為可按備案或報(bào)告管理的變更事項(xiàng)。
第十三條 持有人應(yīng)按照《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品注冊網(wǎng)上申報(bào)的公告》（2020年第145號）有關(guān)要求，通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)上辦事大廳藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)（以下簡稱藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)）按批準(zhǔn)文號（原料藥為登記號）進(jìn)行申報(bào)，并按國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）相應(yīng)變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求提交申請資料。
第十四條 注冊管理事項(xiàng)備案工作程序：
（一）簽收 省局按照藥品監(jiān)管相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則要求對持有人提交的備案資料進(jìn)行形式審查，形式審查不符合要求或備案事項(xiàng)與我局職能無關(guān)的，退回并說明理由。
（二）公示 備案簽收后符合要求的，5日內(nèi)予以公示， 持有人可在國家局公眾網(wǎng)站查詢相關(guān)備案的公示信息。
（三）備案后審查 備案事項(xiàng)需要啟動技術(shù)審查的，自公示之日起30日內(nèi)完成審查。
第十五條 省局審評認(rèn)證中心按照藥品監(jiān)管相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則要求對持有人提交的備案資料開展技術(shù)審查，必要時(shí)可啟動專家審評、現(xiàn)場核查、藥品檢驗(yàn)工作。
專家審評、現(xiàn)場核查、藥品檢驗(yàn)的時(shí)間不計(jì)入備案后審查時(shí)限。
審查結(jié)束后，省局審評認(rèn)證中心出具備案審查意見并報(bào)送省局。
經(jīng)審查需完善相關(guān)研究資料的，省局告知持有人需要改正的全部內(nèi)容，并要求持有人對已上市藥品開展風(fēng)險(xiǎn)評估，采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，必要時(shí)暫停銷售或召回產(chǎn)品。持有人應(yīng)當(dāng)在80日內(nèi)按要求向省局審評認(rèn)證中心提交改正資料，省局審評認(rèn)證中心在10日內(nèi)完成審查。不符合要求或未在規(guī)定時(shí)限內(nèi)提交改正資料的，上報(bào)省局依法處置。
第十六條 持有人提出的備案事項(xiàng)有下列情形之一的，省局應(yīng)書面要求持有人改正，并在藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)予以相應(yīng)處置：
（一）變更事項(xiàng)管理類別分類不當(dāng)?shù)模?/p>
（二）持有人提交的研究資料不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控的；
（三）現(xiàn)場核查不通過的；
（四）檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定的。
第十七條 藥品注冊證明文件有要求開展現(xiàn)場核查或備案后審查過程中基于風(fēng)險(xiǎn)需要啟動現(xiàn)場核查的，應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場核查。上述核查可采取與許可檢查合并開展，或視情況采用許可檢查結(jié)果。
第十八條 持有人提出的備案事項(xiàng)有下列情形之一的，應(yīng)進(jìn)行藥品檢驗(yàn)：
（一）高風(fēng)險(xiǎn)及特殊復(fù)雜劑型品種（如：乳狀液型或混懸型注射液、中藥注射劑、生物來源化學(xué)藥品、植入劑、脂質(zhì)體、微球、微乳、吸入制劑、長效、緩控釋制劑、治療窗窄的藥物制劑等）變更處方工藝或生產(chǎn)場地，以及原料藥變更工藝或生產(chǎn)場地；
（二）生物制品變更生產(chǎn)場地或處方工藝中等變更；
（三）新建生產(chǎn)線首個(gè)品種；
（四）藥品注冊證明文件要求開展藥品檢驗(yàn)；
（五）通過及視同通過一致性評價(jià)品種變更生產(chǎn)場地或原料藥供應(yīng)商，注射劑變更原輔料供應(yīng)商；
（六）成品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更(文字性變更、收緊控制限度除外)，變更(或新增)制劑所用原料藥、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法（僅適用于在藥品注冊批準(zhǔn)證明性文件附件載明的方法）；
（七）備案后審查或現(xiàn)場核查過程中，基于風(fēng)險(xiǎn)啟動藥品檢驗(yàn)的其他情形。
以上藥品檢驗(yàn)工作由廣東省藥品檢驗(yàn)所或具備條件的相應(yīng)地級以上市藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)；情形（三）應(yīng)抽取工藝驗(yàn)證連續(xù)3批樣品，情形（六）需開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單項(xiàng)或部分項(xiàng)目復(fù)核，應(yīng)抽取3批樣品，其他情形品種一般抽取1批樣品。
藥品檢驗(yàn)時(shí)限為60日，樣品檢驗(yàn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核同時(shí)進(jìn)行的時(shí)限為90日；藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在完成檢驗(yàn)相關(guān)工作后，將檢驗(yàn)報(bào)告、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見（如涉及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核）反饋至省局審評認(rèn)證中心。
第十九條 本實(shí)施細(xì)則中規(guī)定需要開展現(xiàn)場核查、藥品檢驗(yàn)以及藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更涉及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的，持有人完成相應(yīng)藥品的工藝研究、驗(yàn)證以及質(zhì)量對比研究等工作后，可在提交備案前向省局申請預(yù)審服務(wù)（關(guān)聯(lián)其他備案類變更的，可同時(shí)提出申請）。
僅開展藥品檢驗(yàn)的，相應(yīng)樣品生產(chǎn)完成后即可提出預(yù)審服務(wù)申請。
第二十條 藥品生產(chǎn)過程中的微小變更，或國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要報(bào)告的其他變更，持有人應(yīng)當(dāng)在年度報(bào)告中報(bào)告。
因微小變更觸發(fā)的說明書修訂，持有人應(yīng)在年度報(bào)告中予以說明。
第五章 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更備案
第二十一條 藥品生產(chǎn)場地包括持有人自有的生產(chǎn)場地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場地。藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更是指生產(chǎn)地址的新增或改變，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建或擴(kuò)建。
第二十二條 持有人應(yīng)按《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更涉及藥品開展研究、評估和必要的驗(yàn)證，同一藥品在不同生產(chǎn)場地生產(chǎn)的處方、工藝應(yīng)保持一致并執(zhí)行同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第二十三條 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更不涉及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的，按本實(shí)施細(xì)則第四章的要求申報(bào)備案。
第二十四條 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更涉及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更（含委托生產(chǎn)）的品種，其生產(chǎn)場地變更注冊備案按照以下程序辦理：
（一）僅進(jìn)行藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更，且相應(yīng)預(yù)審服務(wù)以及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更已完成并符合要求的，省局在藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)中對持有人相應(yīng)品種的藥品注冊證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。
（二）藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更關(guān)聯(lián)其他注冊管理事項(xiàng)中等變更情形，且相應(yīng)預(yù)審服務(wù)以及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更已完成并符合要求的，持有人按照本細(xì)則第四章提出申請，省局簽收后2個(gè)工作日內(nèi)辦結(jié)。
（三）藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更關(guān)聯(lián)其他注冊管理事項(xiàng)重大變更情形，持有人按照補(bǔ)充申請相應(yīng)程序報(bào)國家局審評審批。
第二十五條 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更相關(guān)研究工作原則上應(yīng)在備案前完成，因市政規(guī)劃調(diào)整、企業(yè)整體搬遷等原因未能完成變更研究的，持有人可按照本實(shí)施細(xì)則第四章的要求申請容缺備案，暫緩提交變更研究、驗(yàn)證資料，但應(yīng)提交情況說明及變更實(shí)施方案、研究計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，省局在公示內(nèi)容中注明該事項(xiàng)屬于藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更容缺備案，在完成容缺資料補(bǔ)交并審查通過前，相關(guān)藥品不得生產(chǎn)上市。
第六章 監(jiān)督管理
第二十六條 持有人承擔(dān)因變更管理不當(dāng)引起的相關(guān)法律責(zé)任。持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)關(guān)注尚處于備案資料審查階段的變更事項(xiàng)備案信息，如變更備案事項(xiàng)審查不通過的，持有人應(yīng)立即停止實(shí)施變更，對已放行上市的藥品開展風(fēng)險(xiǎn)評估，并采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，20個(gè)工作日內(nèi)將有關(guān)情況書面報(bào)告省局。
第二十七條 省局加強(qiáng)藥品上市后變更的事中事后監(jiān)管，在許可檢查、常規(guī)檢查等監(jiān)督檢查中對有變更的情形予以重點(diǎn)關(guān)注，對持有人變更控制體系進(jìn)行監(jiān)督檢查，督促其履行變更管理的主體責(zé)任。省局對持有人實(shí)施藥品上市后變更過程中相關(guān)問題以及針對變更備案事項(xiàng)審查不通過提交的書面報(bào)告等進(jìn)行研判，并視情形依法依規(guī)予以處置。
第七章 附則
第二十八條 醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、生物制品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。
第二十九條 預(yù)審服務(wù)，是指省局根據(jù)持有人申請，提前開展藥品上市后變更管理涉及的技術(shù)審查、現(xiàn)場核查以及藥品檢驗(yàn)，相應(yīng)技術(shù)審查意見、現(xiàn)場核查報(bào)告、藥品檢驗(yàn)報(bào)告均可作為同品種同一變更事項(xiàng)備案后審查的依據(jù)。
容缺備案，是指申請藥品生產(chǎn)場地變更備案時(shí)，因特殊原因暫緩提交變更研究驗(yàn)證資料的變更管理情形。
第三十條 年度報(bào)告申報(bào)及管理要求按國家局相關(guān)文件執(zhí)行。
第三十一條 本細(xì)則規(guī)定的時(shí)限為工作日。
第三十二條 本細(xì)則若與國家局后續(xù)出臺的管理規(guī)定沖突或不一致的，從其規(guī)定。
第三十三條 本細(xì)則自2023年7月1日起實(shí)施，有效期5年。省局原發(fā)布的《關(guān)于藥品上市后注冊管理事項(xiàng)變更備案有關(guān)事宜的通告》和《廣東省藥品上市后變更管理類別溝通交流工作程序（試行）》即行廢止。
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