內容提要
加拿大警示拉莫三嗪噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥風險
美國警示氟喹諾酮抗生素的主動脈瘤破裂或夾層風險
歐盟因致殘和潛在持續性副作用暫停或限制喹諾酮和氟喹諾酮使用
歐盟建議修訂安乃近說明書限制其使用
英國警示直接抗慢性丙肝藥物在糖尿病患者的低血糖風險
英國警示氫氯噻嗪非黑色素瘤皮膚癌風險
加拿大警示拉莫三嗪噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥風險
加拿大衛生部近期發布安全性信息稱，已評估了懷疑與使用拉莫三嗪相關的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）的國外病例報告。HLH是一種罕見、威脅生命的血液系統疾病，臨床特征主要表現為免疫系統過度激活導致病理性炎癥的發生，即有缺陷的細胞毒細胞與未受控制而增殖與激活的巨噬細胞共同作用，導致免疫系統調節異常和細胞因子的過量產生，最終導致組織和器官的損傷。HLH臨床表現為發熱、皮疹、神經系統癥狀、肝腫大、脾腫大、淋巴結病變和血細胞減少等，這些臨床癥狀和體征是非特異性的，且與一些其他疾病臨床表現易重疊，因此該疾病診斷經常被延誤。此外，HLH也可與其他嚴重免疫相關不良反應例如嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀想混淆。HLH通常可以從病理性炎癥的嚴重程度上與其他內源性免疫系統疾病相區分，臨床上有2種類型HLH：遺傳型和獲得型。遺傳型HLH通常在兒童幼年時期即可診斷，并常伴有一個發揮主要作用的遺傳性病因；獲得型HLH可在任何年齡發病，并繼發于感染、自身免疫病和惡性腫瘤。
拉莫三嗪是一種苯基三嗪類抗癲癇藥。該類藥品被認為可通過阻斷電壓敏感性鈉離子通道從而穩定神經元細胞膜，進而抑制在癲癇發病和疾病進展中發揮作用的興奮性氨基酸神經遞質釋放（例如，谷氨酸，天冬氨酸）。拉莫三嗪臨床上用于在合并使用抗癲癇藥停藥后的單藥治療和常規治療控制不滿意患者的輔助癲癇治療，該藥也被用于與林-戈綜合征相關癲癇發作的輔助治療。拉莫三嗪自1995年12月31日在加拿大上市。在過去5年內每年在加拿大約有100萬拉莫三嗪的處方被開具。拉莫三嗪導致的HLH被認為是嚴重不良反應且伴有一系列遲發的癥狀（大約服藥后1-4周）。未經免疫調節治療的患者生存率估計小于10%。鑒于HLH的快速進展和嚴重性，早期診斷和治療對患者的生存非常關鍵。
從1994年12月至2017年9月，8例在兒童或成人患者上確定或懷疑與拉莫三嗪相關的HLH報告被國際上其他國家監管機構和科學文獻確認。截至2018年6月30日，未發現來自加拿大的HLH病例報告。所有的國外病例報告均為嚴重報告且需要住院。在7例報告中，患者通過對HLH的治療及停止服用拉莫三嗪后癥狀得到改善；另外1例報告患者死亡。所有患者骨髓活檢結果均為陽性并伴有嗜紅細胞現象，且所有病例均與拉莫三嗪使用有合理的時間相關性。盡管被確認的HLH報告數量到目前為止很少，醫務人員應意識到該潛在風險。針對該風險，加拿大上市的拉莫三嗪產品說明書的警告和注意事項、不良反應項（上市后藥品不良反應）和消費者信息項已更新納入關于HLH風險信息。
來自加拿大拉莫三嗪產品說明書針對醫務人員的關鍵信息：
●HLH在因不同適應癥而服用拉莫三嗪的兒童和成人患者中發病，大約在服用拉莫三嗪1-4周后發病。
●HLH是威脅生命的免疫系統病理性過度激活的疾病，臨床表現為以全身性過度炎癥為代表的癥狀和體征，如果不及時診斷和治療，罹患該疾病的患者死亡率較高。
●HLH臨床通常表現為發熱、肝脾腫大、皮疹、淋巴結病、神經系統癥狀、血細胞減少、血清鐵蛋白增高、肝腎功能檢查結果異常及凝血異常等。
●出現以上癥狀和體征的患者應立即就醫進行評估，且HLH的診斷應當納入考慮。在另一種病因被確認之前，患者應停止服用拉莫三嗪。
●不應超過拉莫三嗪的推薦起始劑量和接下的推薦遞增劑量。
加拿大衛生部鼓勵醫務人員及時上報疑似或確認的與拉莫三嗪相關的HLH報告。包含給藥劑量、起始治療和中止治療日期，合并治療情況及不良反應發生時間的HLH報告信息將促進對該潛在風險性問題的更全面評估。
參考文獻：
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（加拿大Health Canada網站）
美國警示氟喹諾酮抗生素的主動脈瘤破裂或夾層風險
2018年12月20日，美國食品藥品監督管理局（FDA）評估發現氟喹諾酮抗生素能增加罕見且嚴重的主動脈瘤破裂或夾層風險的發生。主動脈瘤破裂或主動脈撕裂（也稱主動脈壁夾層），可導致出血危險甚至死亡，全身使用（口服、注射）氟喹諾酮抗生素可發生此風險。
氟喹諾酮抗生素批準用于治療某些細菌感染，并已上市使用了30余年。氟喹諾酮抗生素通過殺菌或抑制致病菌生長發揮療效，如果不進行治療，一些感染可能擴散并導致嚴重健康問題。和其他抗生素一樣，氟喹諾酮不用于治療病毒感染，如感冒、流感或健康人群的支氣管炎。氟喹諾酮抗生素用于治療氟喹諾酮敏感菌的感染時，其獲益大于風險，如肺炎或腹腔感染。氟喹諾酮抗生素常見不良反應包括惡心、腹瀉、頭痛、頭暈、頭昏眼花或失眠。
FDA檢索了其不良事件報告系統（FAERS）數據庫的病例報告并評估了4項流行病學研究，以審查使用氟喹諾酮抗生素和主動脈瘤和夾層風險的相關性。以上數據表明主動脈瘤或夾層形成的風險升高與使用氟喹諾酮相關。但評估的4項流行病學研究不能確定此風險的潛在機制，主動脈瘤的背景風險在不同人群中也有差異。多項研究均顯示，與普通人群相比，使用氟喹諾酮患者主動脈瘤破裂和夾層風險約為2倍，基于以上評估及研究結果，FDA決定發布警示信息以提醒醫務人員和患者：除非沒有其他治療選擇，氟喹諾酮不應用于風險增加的患者，例如有動脈或其他血管阻塞病史或血管瘤（異常隆起）、高血壓、某些涉及血管變化的遺傳性疾病以及老年患者。FDA要求所有氟喹諾酮抗生素的產品說明書和患者用藥指南中增加此風險的新的警告信息。
針對醫務人員信息：
應避免給患有動脈瘤或有動脈瘤風險的患者處方氟喹諾酮抗生素，如外周動脈粥樣硬化血管疾病、高血壓、某些遺傳疾病（如馬凡綜合征和埃勒斯-丹洛斯綜合征）以及老年患者；只有在沒有其他治療選擇時，才能給這些患者處方氟喹諾酮抗生素。勸告患者改變生活方式，這樣可以幫助降低主動脈瘤進展的風險，包括戒煙、健康飲食、控制相關疾病如高血壓和高膽固醇癥。對動脈瘤患者進行主動脈瘤的常規檢查和治療可以幫助預防瘤的生長和破裂。勸告診斷有動脈瘤患者如果發生了主動脈瘤生長的任何體征或癥狀立即就醫，癥狀包括：胃部區域有跳動感，后背或胃部區域的深部疼痛，持續數小時或數天的胃部區域持續絞痛，下巴、頸部、背部或胸部疼痛，咳嗽或聲音嘶啞，呼吸急促、呼吸或吞咽困難等。
針對患者信息：
如果出現了胃部、胸部或背部突發的嚴重且持續疼痛應立即就醫。應意識到主動脈瘤一般不會有癥狀直到瘤變大或破裂，因此如果使用氟喹諾酮抗生素出現任何不常見的副作用應立即報告醫務人員。在開始抗生素治療之前，如果有動脈瘤、阻塞或硬化、高血壓、或某些遺傳疾病如馬凡綜合征或埃勒斯-丹洛斯綜合征應告知醫生。如果已經在使用氟喹諾酮抗生素抗感染，在咨詢醫生前不要擅自停藥。
參考文獻
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（美國FDA網站）
歐盟因致殘和潛在持續性副作用暫停或限制喹諾酮和氟喹諾酮抗生素使用
2018年11月16日，歐洲藥品管理局（EMA）評估了喹諾酮和氟喹諾酮抗生素嚴重的、致殘性的和潛在持續性副作用，此次評估包括口服制劑、注射劑和吸入劑。本次評估吸納了EMA于2018年6月召開的關于氟喹諾酮和喹諾酮抗生素聽證會上患者、醫務人員以及學術界的觀點。EMA的人用藥品委員會（CHMP）采納了藥物警戒和風險評估委員會（PRAC）的建議，決定含西諾沙星、氟甲喹、萘啶酸和吡哌酸的藥品應暫停上市。
CHMP確認應對其他保留的氟喹諾酮抗生素限制使用。此外，給醫務人員的處方信息以及給患者的信息增加對致殘的和潛在持續性副作用的描述，并建議患者使用氟喹諾酮后一旦發生肌肉、肌腱或關節以及神經系統的副作用時立即停藥。限制氟喹諾酮抗生素的使用意味著不應再用于以下情況：
●治療那些可能不治療也會好轉或不嚴重的感染（如喉部感染）；
●治療非細菌性感染，例如非細菌性（慢性）前列腺炎；
●預防旅行者腹瀉或復發性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；
●治療輕度或中度的細菌性感染，除外當通常推薦用于上述感染的其他抗菌藥物不能使用時。
值得關注的是，氟喹諾酮通常應避免在之前使用氟喹諾酮或喹諾酮抗生素發生過嚴重副作用的患者中使用。這些抗生素在老年患者、腎功能不全患者以及那些器官移植患者中慎用，因為這些患者發生肌腱損傷的風險較高。糖皮質激素和氟喹諾酮合并使用也增加上述風險，應避免這些藥品的聯合使用。
CHMP的評價意見將遞交給歐盟委員會，歐盟委員會將簽署最終的具有法律效力的決定并在所有歐盟國家適用。歐盟成員國監管機構將針對各自國家上市的喹諾酮和氟喹諾酮藥物實施這項決定，也會采用其他恰當的監管措施來促進這些抗生素的正確使用。
給患者的建議：
●氟喹諾酮藥物（包括環丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普魯沙星和蘆氟沙星）能導致長期的、致殘的和潛在持續性副作用，涉及肌腱、肌肉、關節和神經系統。
●這些嚴重副作用包括肌腱發炎或撕裂、肌痛或無力、關節痛或腫脹、行走困難、針刺感、灼痛感、疲倦、抑郁、記憶方面的問題、睡眠、視覺和聽覺的異常以及味覺和嗅覺改變。
●肌腱腫脹和損傷可能發生在氟喹諾酮治療后的2天內，也可能發生在停藥的數月后。
●一旦發現以下情況請立即停用氟喹諾酮并及時就醫。
●當出現肌腱損傷的癥狀時，如肌腱疼痛或腫脹。
●如果有疼痛、針刺感、刺痛、發癢、麻木或灼燒感、或無力特別是四肢無力。
●如果出現肩部以及四肢的腫脹、行走困難、感覺乏力或抑郁、記憶方面問題或睡眠異?；蛞曈X、味覺、嗅覺或聽覺有改變，請咨詢醫生是否繼續治療或需要使用其他類型的抗生素。
●如果年齡超過60歲、腎功能不全或接受過器官移植，更傾向于發生關節痛或腫脹或肌腱損傷。
●如果正在使用糖皮質激素（如氫化可的松和強的松龍）或需要使用糖皮質激素治療，請咨詢醫生。如果同時使用糖皮質激素和氟喹諾酮藥物更易發生肌腱損傷。
●如果之前使用氟喹諾酮或喹諾酮藥物發生過嚴重副作用，不應再服用氟喹諾酮藥物，并應立即告知醫生。
●如果服用氟喹諾酮或喹諾酮藥物過程中有任何問題或關注，應咨詢醫生或藥師。
給醫務人員的建議：
●氟喹諾酮與長期的（長達數月或數年）、嚴重的、致殘的和潛在且不可逆的不良反應相關，有時會影響到多個系統、器官和感覺官能。
●嚴重副作用包括肌腱炎、肌腱撕裂、關節痛、四肢疼痛、步態失調以及神經病變，包括感覺異常、抑郁、疲勞、記憶障礙、睡眠障礙和聽覺、視覺、味覺和嗅覺損害。
●肌腱損害（特別是跟腱，但也有其他肌腱）可發生在氟喹諾酮開始治療的48小時內，但損傷也可能延遲到停藥后的數月。
●老年患者、腎損害或實體器官移植患者以及那些使用糖皮質激素治療的患者發生肌腱損傷的風險更高。應避免氟喹諾酮和糖皮質激素的聯合使用。
●一旦出現肌腱疼痛或發炎，應立即停用氟喹諾酮；患者如果出現神經病變癥狀（如疼痛、灼燒感、刺痛、麻木或無力）應建議其停用氟喹諾酮并咨詢醫生，以免神經病變癥狀可能發展為不可逆狀態。
●氟喹諾酮通常不應用于使用喹諾酮或氟喹諾酮發生過嚴重不良反應的患者。
●當處方氟喹諾酮時應參考最新的產品說明書來獲取適應癥信息，因為這些藥品的適應癥已經進行了限制。
●氟喹諾酮的風險和獲益將進行持續評估，一項藥品使用研究將通過調查處方行為的改變評價旨在減少氟喹諾酮不合理使用的新措施的有效性。
本次評估涵蓋的品種包括：環丙沙星、氟甲喹、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普魯沙星和蘆氟沙星（氟喹諾酮類抗生素）和西諾沙星、萘啶酸、吡哌酸（喹諾酮類抗生素）。
(歐盟EMA網站)
歐盟建議修訂安乃近說明書限制其使用
歐洲藥品管理局（EMA）2018年12月發布信息稱，基于一項對鎮痛藥安乃近的評估，EMA認為在歐盟市場上的所有安乃近產品的相關信息應該進行統一，包括藥品日劑量以及妊娠期和哺乳期用藥禁忌。
安乃近是一種鎮痛藥，在歐盟已經使用了數十年，目前在其19個成員國上市，劑型包括口服制劑、栓劑和注射劑，用于其他藥品無效的劇烈疼痛和發熱的治療。此次評估由歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）根據波蘭的要求開展，由于已經明確安乃近可偶爾引起嚴重的副作用，如對于血液的影響，波蘭對不同歐盟國家推薦安乃近使用方案存在顯著差異性這一點感到擔憂。
EMA評估了關于該藥品如何在人體內分布和如何發揮作用的信息，以及對胎兒和哺乳期嬰兒影響的有限數據。根據評估提出的建議包括：對于15歲以上的患者，最大單次口服劑量為1000毫克，每日最多服用4次（最大日劑量為4000毫克）。療程應該從最低推薦劑量開始，且僅在有需要時增加劑量。如果是注射劑，日劑量不應超過5000毫克。對于年齡更小的患者，應當根據其體重給出劑量，但是有些產品的規格可能不適用。
雖然安乃近已經上市近一個世紀，但關于該藥對妊娠和哺乳期影響的證據較少。對于孕早期，評估幾乎沒有發現使用該藥相關的問題；對于懷孕前6個月來說，單次劑量在沒有其他鎮痛藥可以使用的情況下是可接受的。然而，有證據表明，如果在孕期后3個月內使用安乃近，會對胎兒腎臟和血液循環造成不良影響，因此該藥品不應在此期間使用。作為預防措施，安乃近不應被使用于哺乳期婦女，因嬰兒可能通過母乳獲得相對于其體重過高的劑量。
給醫務人員和患者的信息：
●EMA目前完成了一項關于鎮痛藥安乃近的評估，該藥在歐盟多個國家用于治療其他藥品無效的劇烈疼痛和發熱。
●EMA建議對安乃近說明書進行修訂，以確保最大日劑量建議和不用于妊娠后三個月和哺乳期的警告在歐盟保持一致。關于此建議的摘要將在EMA網站公布。
●歐洲委員會發布最終法律決定后，包含新建議的產品特征摘要（給醫務人員的信息）和給患者的藥品說明書將在全國范圍內獲得。
●目前患者對該藥品有任何疑問，應咨詢其醫生或藥師。
EMA下設的人用藥品委員會的意見被提交至歐洲委員會，后者將發布一個受法律約束的、對于所有歐盟成員國適用的最終決定。
（歐盟EMA網站）
英國警示直接抗慢性丙肝藥物在糖尿病患者的低血糖風險
2018年12月18日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示糖尿病患者使用直接抗丙型肝炎藥物有發生低血糖的風險。在糖尿病患者使用直接抗丙肝藥物治療期間，應密切監測血糖水平，特別是治療初期的3個月，必要時更換糖尿病藥物或調整劑量。如果糖尿病治療繼續使用相同劑量，由于潛在降血糖作用的增強，糖尿病患者可能會發生低血糖癥狀。
多項研究表明，一些糖尿病患者開始直接抗丙肝藥物治療后發生了低血糖。研究顯示，與復發或無反應的患者相比，實現持續的病毒學應答（SVR）與血糖控制的改善相關。多項研究在治療初期的3個月期間記錄了血糖控制的這些變化。一些研究報道了在糖代謝改變時需要調整患者的糖尿病藥物，接近30%的患者需要治療方案的調整。
一項歐盟的評估確認了直接抗慢性丙肝藥物治療的糖尿病患者的低血糖風險。該風險信息已經增加到這些藥品的產品特征概要以及患者信息手冊中。糖尿病患者應密切監測血糖水平的變化，特別在治療的最初3個月內，必要時調整糖尿病藥物或用藥劑量。
給醫務人員的建議：
●在直接抗丙肝藥物治療過程中，丙肝病毒載量快速下降可能導致糖尿病患者的糖代謝增強，糖尿病藥物繼續給予相同劑量可能會引起低血糖癥狀。
●警惕葡萄糖耐量的變化，在直接抗丙肝藥物治療期間告知有低血糖風險的患者，特別是治療初期的3個月，這期間病毒載量會降低，并在必要時更換糖尿病藥物或調整劑量。
●醫生對糖尿病患者開始進行直接抗病毒治療時，應告知負責治療患者糖尿病的醫務人員。
●及時通過黃卡系統報告任何與直接抗丙肝治療相關的可疑藥品不良反應。
直接抗慢性丙肝藥物包括：達拉他韋(Daklinza)、索磷布韋/維帕他韋(Epclusa)、來迪派韋/索磷布韋(Harvoni)、索磷布韋(Sovaldi)、來迪派韋/索磷布韋/度魯特韋(Vosevi)、達塞布韋(Exviera)、奧比他韋/帕利普韋/利托那韋(Viekirax)、glecaprevir/pibrentasvir (Maviret)及elbasvir/ grazoprevir (Zepatier)。
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（英國MHRA網站）
英國警示氫氯噻嗪非黑色素瘤皮膚癌風險
英國藥品和健康產品管理局（MHRA）2018年11月14日發布消息，警示含氫氯噻嗪類產品長期使用存在累積的劑量依賴性的非黑色素瘤皮膚癌風險，建議服用該類產品的患者定期檢查和報告任何可疑的皮膚損害或痣，限制陽光和紫外線照射暴露時間，并采取防曬措施。
含氫氯噻嗪的藥品主要用于治療高血壓，以及與心臟病、肝病或慢性心功能不全（心力衰竭）相關的水腫。在英國，氫氯噻嗪僅與其他藥物固定劑量組合使用，估計約有28,000名患者服用含有氫氯噻嗪的藥品。
最近兩項丹麥全國數據來源（包括丹麥癌癥登記庫和國家處方登記庫）的藥物流行病學研究結果顯示，氫氯噻嗪和非黑色素瘤皮膚癌之間存在累積的劑量依賴關系。氫氯噻嗪的已知光敏作用可能是該風險的作用機制?；诳傮w情況或累計使用分析，研究者沒有發現基底細胞癌或鱗狀細胞癌（包括鱗狀細胞唇癌）風險與其他利尿劑和降壓藥存在類似相關性，這些藥品包括芐氟噻嗪、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和呋塞米。Pedersen等的研究結果顯示，基于因果推斷，研究期間診斷出的9/100鱗狀細胞癌病例和小于1/100基底細胞癌病例可能與氫氯噻嗪的使用有關。Potteg?rd等研究結果顯示，研究期間發生的病例中，11/100鱗狀細胞唇癌可能與氫氯噻嗪的使用有關。
所有含氫氯噻嗪制劑的產品特征概要和患者使用說明書已更新，納入并提示非黑色素瘤皮膚癌的風險，有關風險和建議的信函也已發給處方醫生和分發該類藥品的藥劑師。
給醫務人員的建議：
●藥物流行病學研究表明，隨著氫氯噻嗪累積劑量增加，劑量依賴性非黑色素瘤皮膚癌（基底細胞癌和鱗狀細胞癌，包括鱗狀細胞唇癌）風險增加。
●告知正在服用含氫氯噻嗪藥品的患者，氫氯噻嗪可能與非黑色素瘤皮膚癌相關，特別是在長期使用時，建議患者定期檢查和報告新出現或已變化的皮膚損害或痣。
●建議既往有皮膚癌的患者重新考慮是否使用氫氯噻嗪。
●檢查所有可疑的皮膚損害或痣（包括皮膚組織活檢的病理檢查）。
●建議患者限制日光和紫外線暴露時間，并采取恰當的防曬措施，從而減少皮膚癌風險。
（英國MHRA網站）
