內容提要

　　英國警示全身和吸入用氟喹諾酮類藥物的心臟瓣膜返流的輕微風險，建議有風險的患者首先考慮其他治療選擇

　　加拿大警示含卡鉑產品的可逆性后部腦病綜合征風險

　　英國警示紅霉素因心臟風險（QT間期延長）需慎用以及與利伐沙班的藥物相互作用

　　英國更新紅霉素已知風險嬰兒肥厚性幽門狹窄的最新信息

　　英國警示全身和吸入用氟喹諾酮類藥物的心臟瓣膜返流的輕微風險，建議有風險的患者首先考慮其他治療選擇

　　2020年12月17日，英國藥品與健康產品管理局（MHRA）發布消息稱，氟喹諾酮類藥物僅應在仔細的獲益風險評估并考慮了其他治療選擇后才可用于有心臟瓣膜返流（功能不全）的患者。

　　給醫務人員的建議

　　氟喹諾酮類藥物批準用于嚴重的、危及生命的細菌感染。

　　全身用（口服或注射）和吸入用氟喹諾酮類藥物與心臟瓣膜返流風險的輕微增加有關，一項回顧性病例對照研究表明，與使用阿莫西林或阿奇霉素相比，目前口服氟喹諾酮類藥物的相對風險增加了2倍。

　　氟喹諾酮類藥物僅應在仔細的獲益風險評估并考慮以下風險患者的其他治療方案后使用：

　　* 先天性心臟瓣膜病患者或既往有心臟瓣膜病史的患者

　　* 診斷為結締組織疾病的患者（例如，馬凡綜合征（Marfan syndrome）或埃勒斯-當洛綜合征（Ehlers-Danlos syndrome）

　　* 具有其他易患心臟瓣膜反流的危險因素或狀況的患者（例如，高血壓、特納氏綜合癥（Turner’s syndrome,）、貝賽特氏癥（Beh?et’s disease）、類風濕性關節炎和感染性心內膜炎）

　　告知患者，特別是有風險的患者，如果出現以下情況應立即就醫：

　　* 速發的呼吸急促，尤其是平躺在床上時

　　* 腳踝、腳或腹部腫脹

　　* 新發心悸

　　由于主動脈瘤和主動脈夾層的風險輕微升高，MHRA之前建議僅在仔細評估有動脈瘤風險患者的獲益和風險并考慮其他治療方案后才可以使用氟喹諾酮類藥物。

　　氟喹諾酮類藥物也與影響肌肉骨骼系統和神經系統的致殘性、持久性或潛在不可逆的不良反應有關，一旦出現嚴重不良反應的跡象應停止治療，包括肌腱疼痛或炎癥。

　　通過黃卡計劃報告與氟喹諾酮類抗生素相關的可疑藥品不良反應。

　　氟喹諾酮類藥物：之前的處方建議

　　氟喹諾酮類抗生素批準用于嚴重的、危及生命的細菌感染。英國批準的藥物包括環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星。對于所有抗生素類藥物，應考慮有關合理使用抗菌藥物的官方指南。

　　氟喹諾酮類藥物之前與主動脈瘤和主動脈夾層的風險增加有關。MHRA曾建議僅在仔細評估有這些事件風險患者的獲益和風險并考慮其他治療方案后，才可使用氟喹諾酮類藥物。高危患者包括有家族史或既往動脈瘤病史的患者，或有其他易患主動脈瘤和主動脈夾層的危險因素或狀況的患者（包括上面“建議”部分列出的一些情況）。

　　氟喹諾酮類藥物之前也與致殘性和潛在持久性、不可逆副作用的風險增加相關，主要影響肌肉骨骼系統和神經系統，最常見的是肌腱炎和肌腱斷裂。肌腱損傷（尤其是跟腱）可在氟喹諾酮治療開始后48小時內發生，但不良反應的癥狀和體征可能在停止治療后延遲數月才出現。

　　在對這些副作用進行審查之后，MHRA于2019年限制了所有氟喹諾酮類藥物的適應癥并增加了新的安全性警告。這些藥物不應用于非嚴重或自限性感染、非細菌性疾病或某些輕中度感染，除非認為通常推薦的其他抗生素是不合適的。2019年3月的《藥物安全更新》提供了有關重要處方建議的更多詳細信息。

　　新數據顯示心臟瓣膜返流風險增加

　　一項歐洲審查已經考慮了流行病學和非臨床研究的數據，這些數據表明使用氟喹諾酮類藥物會增加心臟瓣膜返流的風險。

　　一項流行病學研究表明，使用氟喹諾酮類藥物會增加主動脈瓣和二尖瓣返流的風險1。美國患者病例對照研究回顧性研究了12,502例瓣膜返流患者（排除其他可能與瓣膜病相關的患者）。將該組內口服氟喹諾酮類藥物的處方與阿莫西林的處方以及對照組的125,020人進行了比較。

　　二尖瓣或主動脈瓣關閉不全的患者暴露于氟喹諾酮類藥物（2.4%的病例）的可能性幾乎是阿莫西林（1.6%的病例）的兩倍。該研究報告了當前氟喹諾酮類藥物使用與阿莫西林使用的調整比率為2.40（95% CI為1.82~3.16），以及對當前阿奇霉素使用的調整比率為1.75（95% CI為1.34~2.29）。

　　一項非臨床研究也報道了環丙沙星會增加心肌細胞膠原蛋白的降解。這些發現表明，全身用或吸入用氟喹諾酮類藥物可能會導致心臟瓣膜返流，特別是在已有危險因素的患者中。心臟瓣膜返流的風險升高已添加到這些藥物的產品信息中，并向英國醫務人員發送了致醫生函。

　　參考文獻：

　　1. Etminan M and others. Oral Fluoroquinolones and Risk of Mitral and Aortic Regurgitation. Journal of the American College of Cardiology 2019; volume 74, pages 1444–50.?

　　（英國藥品與健康產品管理局MHRA網站）

　　原文鏈接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/systemic-and-inhaled-fluoroquinolones-small-risk-of-heart-valve-regurgitation-consider-other-therapeutic-options-first-in-patients-at-risk

　　加拿大警示含卡鉑產品的可逆性后部腦病綜合征風險

　　2020年12月16日，加拿大衛生部（Health Canada）發布信息，警示含卡鉑產品的可逆性后部腦病綜合征（Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome，PRES）風險。

　　關鍵信息

　　* 含卡鉑產品已在加拿大獲準銷售，用于治療卵巢癌癥。

　　* 加拿大衛生部對使用含卡鉑產品的PRES風險進行了評估。該項評估由新西蘭因為PRES風險更新含卡鉑產品的標簽安全性信息所引發。

　　* 加拿大衛生部評估認為，使用含卡鉑產品與PRES風險之間存在可能的關聯。

　　* 加拿大衛生部將與含卡鉑產品的生產企業合作，更新加拿大的產品安全性信息，以涵蓋PRES風險。

　　概述

　　加拿大衛生部在新西蘭因為PRES風險更新含卡鉑產品的標簽安全性信息之后，啟動了此次評估，審查含卡鉑產品的潛在PRES風險。PRES是一種罕見且嚴重的腦部疾病，癥狀可能包括頭痛、癲癇發作、視覺問題、惡心和嘔吐。也稱為可逆性后部白質腦病綜合征（Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome）。

　　在加拿大的使用情況

　　* 含卡鉑產品在加拿大為處方藥，批準用于治療卵巢癌癥。

　　* 在加拿大，卡鉑最早于1986年以商品名Paraplatin上市銷售（該產品現已停售）。卡鉑的仿制藥目前在加拿大仍有提供，為10mg/ml的無菌注射劑。

　　安全性評估結果

　　* 加拿大衛生部評估了加拿大警戒數據庫（the Canada Vigilance database）中的數據以及來自科學和醫學文獻的信息。

　　* 截至此次評估，加拿大境內沒有收到與使用卡鉑有關的PRES報告。

　　* 加拿大衛生部在此次評估中關注了19例與使用卡鉑有關的PRES境外報告（其中16例來自發表的醫學文獻）。

　　* 加拿大衛生部評估認為，在全部19例病例中，均存在使用含卡鉑產品與PRES風險的可能關聯。

　　* 19例病例具有與PRES有關的其他因素，例如患者一般情況差、同時合并使用部分其他化療藥。

　　結論和措施

　　* 加拿大衛生部評估認為，使用含卡鉑產品與PRES風險之間存在可能的關聯。

　　* 加拿大衛生部將與含卡鉑產品的生產企業合作，更新加拿大的產品安全性信息，以涵蓋PRES風險。

　　* 加拿大衛生部鼓勵消費者和醫療專業人員向加拿大警戒項目（the Canada Vigilance Program）報告與使用卡鉑和其他健康產品有關的任何副作用。

　　* 加拿大衛生部將繼續常規監測含卡鉑產品的安全性信息，以識別和評估潛在危害。如果發現新的健康風險，加拿大衛生部將及時采取適宜措施。

　　（加拿大衛生部Health Canada網站）

　　原始鏈接：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00252

　　英國警示紅霉素因心臟風險（QT間期延長）需慎用以及與利伐沙班的藥物相互作用

　　2020年12月17日，英國藥品與健康產品管理局（MHRA）發布消息稱，紅霉素與QT間期延長引發的事件有關，例如心臟驟停和心室纖顫。有QT間期延長或室性心律失常（包括尖端扭轉型室性心動過速）史或電解質紊亂的患者不應使用紅霉素。利伐沙班與紅霉素之間潛在的藥物相互作用也可能導致出血風險增加。

　　給醫務人員的建議

　　注意大環內酯類抗生素的心臟毒性（QT間期延長），特別是紅霉素和克拉霉素。

　　紅霉素不應用于以下患者：

　　* 有QT間期延長（先天性或有記錄的獲得性QT間期延長）或室性心律失常（包括尖端扭轉型室性心動過速）病史

　　* 電解質紊亂（低鉀血癥或低鎂血癥，因為QT間期延長相關的心律失常風險）

　　當給有心臟事件風險增加的患者開具處方時，應考慮對抗心臟風險的治療潛在益處；有以下情況的患者需慎用：

　　* 心臟病或心力衰竭

　　* 傳導障礙或臨床相關的心動過緩

　　* 同時使用其他與QT間期延長相關的藥物的患者

　　引導患者閱讀患者信息手冊，并提醒高危患者如果出現心臟事件的體征或癥狀，請務必就醫。

　　紅霉素廣泛應用于兒童，其中一些兒童可能有QT間期延長；因此要考慮兒童的病史，平衡治療獲益與潛在風險。

　　紅霉素可能與利伐沙班發生相互作用并增加出血風險，在處方抗生素時應考慮這種相互作用，如果需要同時使用，請遵循產品信息中的預防措施。

　　向黃卡計劃報告與紅霉素有關的可疑藥品不良反應。

　　加強對心臟風險的警告

　　歐洲對安全性數據的評估強調了大環內酯類抗生素（特別是紅霉素）的心臟毒性風險增加。藥品不良反應數據和已發表的科學文獻均報告了紅霉素相關心臟不良結局的短期風險的增加。根據這些數據，紅霉素與克拉霉素的產品信息將一起更新，以包括有關QT間期延長和致命性心律失常風險的警告。

　　對于有QT間期延長和心律失常危險因素的患者增加了新的禁忌癥，包括有QT間期延長或室性心律失常病史的患者和電解質紊亂的患者。也加強了對心臟事件風險和風險因素的警告。將心臟驟停和心室纖顫添加到未知頻率的潛在反應；然而，考慮到其廣泛的使用，這些不良反應似乎很少有報道。

　　其他大環內酯類抗生素也有心臟毒性作用。臨床醫生應意識到心臟不良結局的短期風險增加，以便可以在開始治療時對每位患者（尤其是心臟事件高風險患者）充分評估治療的獲益和風險。

　　在患有冠狀動脈疾病、嚴重心功能不全、傳導障礙或臨床相關的心動過緩的患者中，應特別考慮治療獲益與潛在風險之間的平衡。同時使用與QT間期延長相關的其他藥物的患者以及老年患者應慎用，因為這些人群可能更容易受到藥物相關QT間期效應的影響。

　　紅霉素廣泛應用于兒童，其中一些人可能出現QT間期延長。MHRA建議醫務人員處方紅霉素時要考慮兒童的病史，以識別那些有風險的人，并考慮治療獲益可能帶來的風險。

　　應告知患者心臟事件的體征和癥狀，并建議患者在發生心臟事件時就醫。有關心臟事件的體征和癥狀的警告信息已添加到患者用藥指南中。

　　與利伐沙班藥物相互作用

　　歐洲的評估還得出結論認為，利伐沙班應作為紅霉素和口服抗凝劑之間潛在相互作用的例子列入產品信息中，因為這種相互作用可能導致出血風險增加。該相互作用已經包含在利伐沙班的產品信息中。

　　紅霉素和克拉霉素抑制CYP3A4和P-gp，并可導致利伐沙班的最大血藥濃度增加。利伐沙班的產品信息提示，與紅霉素的相互作用可能導致高危患者出血風險增加，尤其是輕度或中度腎功能損害的患者。

　　利伐沙班不是唯一與大環內酯類藥物（如紅霉素）相互作用的直接口服抗凝劑（DOAC）。對于edoxaban，產品信息建議并用紅霉素的患者每天減少30mg的劑量。對于達比加群和阿哌沙班，同時服用P-gp抑制劑（對于阿哌沙班，也是CYP3A4抑制劑）預期會導致血漿濃度升高，且與另一種大環內酯類藥物克拉霉素并用時血液濃度會升高。

　　所有處方DOAC的患者，包括那些并用大環內酯類藥物的患者，都應告知其出血的體征和癥狀，并建議其在發生出血時就醫（請參閱2020年6月的《藥物安全更新》），遵循腎損害患者的DOAC劑量指導，并在治療期間監測腎功能以確保劑量適當。

　　（英國藥品與健康產品管理局MHRA網站）

　　原文鏈接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/erythromycin-caution-required-due-to-cardiac-risks-qt-interval-prolongation-drug-interaction-with-rivaroxaban

　　英國更新紅霉素已知風險嬰兒肥厚性幽門狹窄的最新信息

　　2020年12月17日，英國藥品與健康產品管理局（MHRA）發布消息稱，根據新的流行病學數據，關于嬰兒期暴露于紅霉素后嬰兒肥大性幽門狹窄的已知風險程度已更新。這種風險在出生后的頭14天內尤其高。要權衡紅霉素治療嬰兒的獲益與嬰兒肥厚性幽門狹窄的潛在風險。

　　給醫務人員的建議

　　之前的產品信息中已經包含了嬰兒期暴露于紅霉素后嬰兒肥厚性幽門狹窄的風險會增加。

　　最近的三項薈萃分析數據更新了嬰兒期使用紅霉素增加風險的程度，并反映了該風險在出生后頭14天內最高。

　　要權衡紅霉素治療的獲益與發生嬰兒肥厚性幽門狹窄的潛在風險。

　　如果在紅霉素治療期間嬰兒喂食時發生嘔吐或煩躁，父母應咨詢醫生。

　　向黃卡計劃報告與紅霉素有關的可疑藥品不良反應。

　　嬰兒肥厚性幽門狹窄風險的新數據

　　嬰兒期使用抗生素紅霉素與嬰兒肥厚性幽門狹窄的風險增加有關。近期歐洲一項安全性數據的評估分析了已發表的文獻研究，包括三個薈萃分析的數據1,2,3，這些數據支持嬰兒暴露于紅霉素與嬰兒肥厚性幽門狹窄風險的相關性。

　　盡管紅霉素類藥物的產品特性概要（SmPC）中已經包含了該風險，但該審查建議應在注意事項和潛在副作用項下增加關于風險增加程度的信息。嬰兒肥厚性幽門狹窄的背景發生率被認為是活產率的0.1-0.2%。研究表明，暴露于紅霉素后發生嬰兒肥厚性幽門狹窄的風險在出生后的頭14天最高。現有數據表明，暴露于紅霉素后小于14天的嬰兒的發生率為2.6%（95% CI為1.5-4.2）

　　研究表明，一般來說，在嬰兒期暴露于紅霉素后，嬰兒肥厚性幽門狹窄的風險總體增加2-3倍。值得注意的是，薈萃分析使用了不同的年齡限制來確定對嬰兒的研究，其中兩項研究使用6個月的年齡分組進行了研究1,2，另一項使用120天（ 大約4個月）的年齡分組進行了研究3。

　　由于紅霉素可用于治療與高死亡率或高發病率相關的嬰兒疾病（如百日咳或衣原體感染），因此應權衡紅霉素治療的獲益與發生嬰兒肥厚性幽門狹窄的潛在風險。如果喂食時出現嘔吐或煩躁，應告知父母咨詢醫生。

　　關于嬰兒肥厚性幽門狹窄

　　嬰兒肥大性幽門狹窄的特征是胃和十二指腸之間的幽門肌肥厚和隨后的狹窄。嬰兒的體征和癥狀可能包括喂食后嘔吐（有時是劇烈的）和煩躁。治療通常是幽門環肌切開術，一種在幽門肌層上做切口的外科手術。

　　關于紅霉素

　　紅霉素是一種大環內酯類抗生素，對革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陽性桿菌，某些革蘭氏陰性球菌和某些革蘭氏陰性桿菌也有活性。它被廣泛用于治療胸部感染（例如肺炎）、皮膚疾病和性傳播疾病。紅霉素也用于兒童，通常用于治療耳部或胸部感染。紅霉素批準用于成人和兒童（包括嬰兒和幼兒）。對于所有抗生素藥物，應考慮有關合理使用抗菌藥物的官方指南。

　　參考文獻：

　　1. Murchison L and others. Post-natal erythromycin exposure and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int 2016; volume 32: pages 1147–52.?

　　2. Abdellatif M and others. Association between exposure to macrolides and the development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Review Eur J Pediatr 2019; volume 178: pages 301–14.?

　　3. Almaramhy HH and others. The association of prenatal and postnatal macrolide exposure with subsequent development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Ital J Pediatr 2019; volume 45: page 20

　　（英國藥品和健康產品管理局MHRA網站）