內容提要

　　美國警示臨床試驗發現類風濕關節炎患者使用高劑量托法替布的肺血栓和死亡風險

　　英國警示SGLT2抑制劑的生殖器或會陰區壞死性筋膜炎風險

　　加拿大警示非那雄胺的自殺意念潛在風險

　　日本警示凍干水痘減毒活疫苗的無菌性腦膜炎風險

　　　　美國警示臨床試驗發現類風濕關節炎患者使用高劑量托法替布的肺血栓和死亡風險

　　2019年2月25日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息，警示一項安全性臨床試驗發現，使用托法替布（商品名：尚杰）10mg每日2次的類風濕關節炎（RA）患者中肺血栓和死亡風險增加。FDA尚未批準托法替布在RA治療中的上述給藥劑量，該劑量目前僅批準用于潰瘍性結腸炎治療。

　　此項正在進行中的安全性臨床試驗是FDA批準托法替布用于RA治療時提出的要求，生產企業輝瑞制藥正在將10mg每日2次的高劑量組患者轉入5mg每日2次的低劑量組，后者是目前獲批的RA給藥劑量。試驗將繼續進行，預期于2019年底完成。FDA正與生產企業開展合作，評估其他目前可獲得的托法替布安全性信息，并將根據評估結果向公眾更新安全性信息。

　　醫務人員應遵照托法替布處方信息中對特定治療情況的建議。監測患者是否出現肺栓塞的癥狀和體征，并告知患者如果出現有關癥狀和體征應立即就醫。

　　患者首先應咨詢醫生，在此之前不應擅自停藥或改變劑量，以免加重病情。正在使用托法替布的患者如果發生以下肺血栓或其他異常癥狀應立即就醫：

　　●突發氣促或呼吸困難

　　●胸痛或背痛

　　●咳血

　　●大量出汗

　　●皮膚濕冷或青紫

　　托法替布通過降低免疫系統活力而發揮作用，2012年首次批準上市，用于治療對甲氨蝶呤應答不佳的RA患者。RA患者的機體會攻擊自身關節，引起疼痛、腫脹以及功能喪失。2017年，FDA批準了托法替布的第二個適應癥：對甲氨蝶呤或其他類似的、非生物性的改善病情的抗風濕藥（DMARDs）應答不佳的銀屑病關節炎，銀屑病關節炎也可以引起關節疼痛和腫脹。2018年，FDA批準托法替布用于潰瘍性結腸炎治療，這是一種影響結腸的慢性炎癥性腸病。

　　FDA首次批準托法替布時即要求在RA患者中開展臨床試驗，評估兩種托法替布給藥劑量（10mg每日2次和5mg每日2次）和甲氨蝶呤聯合使用時，與腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑相比，心臟相關事件、癌癥和機會性感染的發生風險。納入該試驗的RA患者需年滿50歲，且至少有一項心血管危險因素。一家外部數據安全監測委員會在最近的試驗數據分析時發現，與使用托法替布5mg每日2次或TNF抑制劑的患者相比，使用托法替布10mg每日2次的患者中，肺血栓和死亡的發生增多。

（美國FDA網站）

　　　　英國警示SGLT2抑制劑的生殖器或會陰區壞死性筋膜炎風險

　　2019年2月18日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑的福尼爾壞疽（Fournier’s gangrene，生殖器或會陰區壞死性筋膜炎）風險。

　　SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病，目前英國上市的該類藥品包括達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、埃格列凈。

　　歐盟評估了SGLT2抑制劑的福尼爾壞疽報告病例。盡管糖尿病本身就是福尼爾壞疽的一個危險因素，但歐盟認為一些上市后報告可能與SGLT2抑制劑使用有關。福尼爾壞疽通常只發生在男性中，但在歐盟審查的病例里，約三分之一報告為女性。

　　截至2019年1月，MHRA黃卡系統共收到6例與SGLT2抑制劑相關的福尼爾壞疽病例報告（男性4例，女性2例）。據估算，英國每年的SGLT2抑制劑治療暴露量為548565患者年。

　　所有SGLT2抑制劑的產品信息都將添加福尼爾壞疽的警告。此外，相關生產企業還發布了警示這一風險的致醫務人員信函。

　　MHRA提醒使用SGLT2抑制劑的患者，如果生殖器或會陰區出現嚴重疼痛、壓痛、紅斑、腫脹，并伴有發熱或不適，應立即就醫。如果懷疑發生福尼爾壞疽，應停止使用SGLT2抑制劑并立即采取適宜治療（包括抗生素治療和外科清創）。

　　MHRA提醒醫務人員：

　　上市后的福尼爾壞疽（生殖器或會陰壞死性筋膜炎）病例報告被認為與SGLT2抑制劑使用有關。

　　福尼爾壞疽是一種罕見但嚴重、可危及生命的感染。

　　如果懷疑發生福尼爾壞疽，應停止使用SGLT2抑制劑并立即治療（包括必要的抗生素治療和外科清創）。

　　在壞死性筋膜炎發生前，可出現泌尿生殖道感染或會陰膿腫。

　　如果患者生殖器或會陰區出現嚴重疼痛、壓痛、紅斑或腫脹，且伴有發燒或不適，建議立即就醫。

　　SGLT2抑制劑的可疑藥品不良反應需立即向黃卡系統報告。

（英國MHRA網站）

　　　　加拿大警示非那雄胺的自殺意念潛在風險

　　2019年2月26日，加拿大衛生部發布信息，警示非那雄胺（商品名保列治、保法止）與自殺意念風險之間可能存在關聯性。

　　保列治（5mg口服片劑）、保法止（1mg口服片劑）在加拿大為處方藥，分別用于治療前列腺肥大（良性前列腺增生）和男性脫發，先后于1992年、1998年批準上市。非那雄胺的仿制藥也已上市。

　　基于加拿大國內和國際的報告個例，加拿大衛生部啟動了與非那雄胺使用相關的自殺意念和/或自殺行為風險的評估，開展了一系列評估工作，調查非那雄胺使用和自殺意念/自我傷害之間的可能關聯性。加拿大衛生部自2011年起持續監測這一安全性問題。首次安全性評估于2012年完成，并建議在2年內再次評估。第2次評估于2014年完成，但當時的可獲得信息尚不能確定非那雄胺使用與自殺/自我傷害是否存在關聯性。作為預防措施，該潛在風險已告知臨床醫生，并建議在下一個2年后再次評估。基于上述建議和獲知的報告個例，加拿大啟動了本次評估。

　　至此次評估時，加拿大衛生部共收到26例加拿大國內與非那雄胺使用相關的自殺或自我傷害的不良事件報告。2012年到2016年間，加拿大與非那雄胺相關的自殺/自我傷害事件的報告率增加了2.5倍。加拿大國內報告的評估結果既無法確認也無法否認因果關聯性，因此，非那雄胺與自殺/自我傷害相關事件的關聯性被視為可能。檢索世界衛生組織（WHO）藥品不良反應數據庫，截至2018年9月16日共發現368例在使用非那雄胺的患者中報告的關于自殺/自我傷害事件的國際報告。加拿大衛生部還評估了5項發表于2015年到2018年間的關于非那雄胺與自殺相關事件的研究，這些研究支持非那雄胺和自殺意念風險之間的關聯性。

　　2018年，歐洲藥品管理局（EMA）在保列治和保法止的產品說明書中增加了警告，警示在服用非那雄胺（1mg和5mg規格）的患者中已有自殺意念的報告，服用此藥的患者應監測精神癥狀。目前，美國食品藥品管理局（FDA）還沒有要求修改保列治或保法止的說明書以增加此風險。

　　加拿大衛生部評估認為，國際報告、文獻和監管機構信息既不能確認也不能否認非那雄胺與自殺/自我傷害的因果關聯性。此次評估結論為保列治和保法止（非那雄胺）與自殺意念風險間可能存在關聯性。加拿大衛生部已通知生產企業更新加拿大產品說明書、增加關于此潛在安全性問題的警告。

（加拿大Health Canada網站）

　　　　日本警示凍干水痘減毒活疫苗的無菌性腦膜炎風險

　　日本厚生勞動省（MHLW）藥品和醫療器械管理局（PMDA）宣布修改凍干水痘減毒活疫苗的說明書，在不良反應項下增加無菌性腦膜炎（aseptic meningitis）。

　　凍干水痘減毒活疫苗（商品名Biken）用于預防50歲及以上者的水痘和帶狀皰疹感染。

日本在前3個財政年度中共收到2例凍干水痘減毒活疫苗接種者中的無菌性腦膜炎病例，其中1例無法排除與疫苗的因果關聯性。

　　MHLW/ PMDA認為基于對現有可獲得信息的調查結果，凍干水痘減毒活疫苗的產品說明書有必要進行修改，將無菌性腦膜炎列入不良反應項下的臨床重要不良反應。

（世界衛生組織Pharmaceuticals Newsletter）