編者按：
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》公開發布以來，為推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極的作用。
本期通報內容為含羥乙基淀粉類藥品。由于發現該類藥品可能引起特定健康條件的患者腎損傷及死亡率增加的風險，國外一些藥品管理部門近期對該類藥品采取了修訂說明書、增加使用禁忌癥等措施。我國藥品監管部門也一直關注含羥乙基淀粉類藥品的安全性問題，并開展相應評估。國家食品藥品監管總局擬統一修改含羥乙基淀粉藥品說明書。為進一步警示含羥乙基淀粉類藥品的風險，提醒臨床合理使用，保障公眾用藥安全，特以專刊形式通報該類藥品的安全性問題。
關注含羥乙基淀粉類藥品的腎損傷及死亡率增加風險
含羥乙基淀粉類藥品為血容量補充藥，主要用于預防和治療各種原因造成的低血容量。含羥乙基淀粉類藥品在我國已經上市銷售使用多年，包括羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液等4個分子量產品。
原國家食品藥品監督管理局已于2005年通報過低分子羥乙基淀粉的腎功能損害風險。近期，歐盟、美國、加拿大等國外藥品管理部門就含羥乙基淀粉類藥品對特定健康條件患者的腎損傷及死亡率增高風險陸續發布了多項風險控制措施。國家食品藥品監督管理總局針對其安全性問題再次進行了分析和評估，并向廣大醫務人員和公眾發布此期藥品不良反應信息通報，以促進臨床安全、合理使用羥乙基淀粉類藥品。
一、特定健康條件患者的腎損傷、死亡率增高風險及證據
國外多項研究和薈萃分析結果提示嚴重膿毒血癥患者使用羥乙基淀粉類藥品與晶體液相比較，死亡率和/或需要腎臟替代療法的腎損傷風險增加。在一項多中心、平行、雙盲臨床試驗中，研究者將需要液體復蘇的ICU嚴重膿毒血癥患者隨機分為兩組，一組使用6% 羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液，另一組使用醋酸林格氏液，劑量為每日33ml/kg。主要觀察指標為隨機分組90天后的死亡或終末期腎功能衰竭（依據腎透析）。804例患者參與了隨機分配，其中入組798例患者，兩組干預人群的基線特征相似。在第90天時，羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液組死亡率51%，林格氏液組死亡率43%，統計學顯示兩組結果有顯著性差異；每組均有1例患者出現終末期腎功能衰竭。在90天的觀察期內，22%的羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉組患者接受了腎臟替代療法（RRT），而林格氏液組占16%，兩組比較結果有顯著性差異；兩組發生嚴重出血的比例分別為10%和6%，兩組比較結果無顯著性差異。研究結果提示嚴重膿毒血癥患者使用羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液治療90天時死亡風險及需要接受RRT治療的風險增加。
歐洲藥品管理局建議含羥乙基淀粉藥品不再用于膿毒血癥、燒傷和重癥患者。美國在羥乙基淀粉類藥品的說明書中加入黑框警告，建議此類產品不再應用于危重成人患者，包括敗血癥、收入ICU的患者。加拿大建議此類產品不再應用于膿毒血癥患者、嚴重肝臟疾病患者和某些類型的腎功能損害患者。
二、國內外藥品不良反應監測情況
2004年1月1日至2013年6月19日，國家藥品不良反應監測病例報告數據庫中共檢索到9例（占總報告0.3%）羥乙基淀粉類藥品的腎功能損害報告。其中5例患者原患慢性腎臟疾病，1例原患失血性休克。5例患者明確標注使用的藥品為低分子羥乙基淀粉。不良反應結果8例為好轉或痊愈，1例有后遺癥（原患慢性腎功能不全）。
所有羥乙基淀粉類藥品的不良反應報告中，用藥原因主要為手術中或手術后補充血容量、失血性低血流量、腦梗塞、外傷、燒傷等；僅有1例（0.03%）用藥原因為感染性休克。
典型病例：患者男，70歲。因腹不全腸梗阻、高血壓病入院治療。2011年3月28日檢查腎功能正常。3月28日至30日連續3天使用羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉250ml靜滴。3月31日復查腎功能，尿素氮22.61mmol/L，肌酐395umol/L。停用羥乙基淀粉氯化鈉注射液，并給予護腎對癥治療，腎功能指標逐漸下降，4月13日查腎功能，尿素氮8.59mmol/L，肌酐95umol/L。
截至2013年6月3日，WHO藥品不良反應數據庫共檢索到羥乙基淀粉類藥品的不良反應報告1196例，涉及不良反應1962例次。泌尿系統損害100例次，包括急性腎衰竭、面部水腫、腎痛、血尿、無尿癥、腎病、蛋白尿、慢性腎衰竭、肌酐清除率降低、中毒性腎病、腎小管病、腎小管壞死、慢性進展性腎衰竭、腎乳頭壞死、尿失禁。
三、建議
1.含羥乙基淀粉類藥品在特定健康條件的患者中存在著死亡率升高、腎損害及過量出血等風險。醫務人員和患者應充分重視含羥乙基淀粉類藥品的安全性問題，詳細了解禁忌癥、不良反應、注意事項和相互作用。在治療前醫生應詢問患者的既往病史（如嚴重膿毒血癥、肝腎功能障礙、凝血功能異常等），將可能存在的安全性隱患告知患者，在增加劑量或調整治療方案時，應密切關注患者的不良反應發生情況。
2.由于文獻資料提示在嚴重膿毒血癥患者中使用含羥乙基淀粉類藥品，可以增加死亡風險；伴有腎功能損害、肝功能損害、凝血機制障礙等高危因素病人使用本品的風險會增加；在接受心肺分流術的開胸手術患者可導致過量出血；因此醫務人員在使用此類產品時，應根據患者的健康條件，權衡利弊后謹慎使用。如在使用過程中患者出現腎功能異常、凝血機制異常等不良事件，應及時處置。
3.藥品生產企業應進一步完善藥品說明書和標簽中不良反應、使用禁忌、注意事項等信息，并及時將含羥乙基淀粉類藥品的安全性信息及變更情況告知處方醫生，必要時對醫護人員開展使用本品的相關培訓，提醒臨床醫生在使用時關注禁忌及慎用事項，合理使用本品。建議生產企業加強該產品上市后的安全性監測，開展相應的研究工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。
關于通報含羥乙基淀粉類藥品對嚴重膿毒血癥患者的腎損傷及死亡率增加風險的問與答
一、羥乙基淀粉類藥品有哪些適應癥？
含羥乙基淀粉類藥品為血容量補充藥，主要用于預防和治療各種原因造成的低血容量，包括失血性、燒傷性及手術中休克等、血栓閉塞性疾患等。
二、我國都有哪些羥乙基淀粉類藥品？
目前在我國上市銷售的羥乙基淀粉類藥品包括羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液等4個分子量產品；還有羥乙基淀粉130/0.4電解質注射液。
三、羥乙基淀粉類藥品都有哪些常見不良反應？
羥乙基淀粉類藥品的常見不良反應包括寒戰、過敏性休克、呼吸困難、胸悶、高熱/發熱、過敏樣反應、皮疹、腎功能損害等。
四、國外文獻提到的風險在我國有無監測到？
國外多項研究和薈萃分析結果提示嚴重膿毒血癥患者使用羥乙基淀粉類藥品與晶體液相比較，死亡率和/或需要腎臟替代療法的腎損傷風險增加。但在我國收集到的羥乙基淀粉類藥品不良反應報告中，用藥原因主要為手術中或手術后補充血容量、失血性低血流量、腦梗塞、外傷、燒傷等；僅有1例（0.03%）用藥原因為感染性休克，未發現有明顯的使用風險。
五、如何減少嚴重不良反應的發生？
1.含羥乙基淀粉類藥品在特定健康條件的患者中存在著死亡率升高、腎損害及過量出血等風險。因此醫務人員和患者應充分重視此類藥品的安全性問題，詳細了解含羥乙基淀粉類藥品的禁忌癥、不良反應、注意事項、相互作用。在治療前醫生應詢問患者的既往病史（如嚴重膿毒血癥、肝腎功能障礙、凝血功能異常等），將可能存在的安全性隱患告之患者，在增加劑量或調整治療方案時，應密切關注患者的不良反應發生情況。
2.由于文獻資料提示在嚴重膿毒血癥患者中使用含羥乙基淀粉類藥品，可以增加死亡風險；例如腎功能損害、肝功能損害、凝血機制障礙等高危因素的病人使用本品的風險會增加；在接受心肺分流術的開胸手術患者可導致過量出血；因此醫務人員在使用此類產品時，應根據患者的健康條件，權衡利弊后謹慎使用。如在使用過程中患者出現腎功能異常、凝血機制異常等不良事件，應及時處置。
3.藥品生產企業應進一步完善藥品說明書和標簽中不良反應、使用禁忌、注意事項等信息，并及時將含羥乙基淀粉類藥品的安全性信息及變更情況告知處方醫生，必要時對醫護人員開展使用本品的相關培訓，提醒臨床醫生在使用時關注禁忌及慎用事項，合理使用本品。建議生產企業加強該產品上市后的安全性監測，開展相應的研究工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。
